Церковь святого Франциска располагается в исторической части города, в 300 метрах на юго-запад от кафедрального собора на площади Piazza Febei.
Современная церковь стоит на месте древнего бенедиктинского монастыря и храма Девы Марии. По легенде, церковь святого Франциска была основана в 1240 году. В 1262 году по заказу святого Бонавентуры, во время его проживания в Орвието в 1262 – 1264 годах, церковь была расширена и перестроена в соответствии с особенностями францисканского богослужения.
Во второй половине 16 века церковь вновь претерпела ряд изменений, связанных с богатыми вкладами знатных семейств города. В это время по проекту местного архитектора Ипполита Скальца был возведён монастырский дворик с легкими портиками и колодцем. Современный облик интерьер церкви получил во время реставраций 1768 – 1773 годов, когда в боковых нефах были сооружены дополнительные капеллы, и внутреннее пространство церкви было оформлено в стиле сдержанного позднего барокко.
Декорация 18 века скрыла древние фрески, украшавшие стены средневековой церкви. До нашего времени сохранилось только несколько фрагментов росписи на тему жития святого Матфея, приписываемых живописцу Пьетро да Пуччо.
В церкви святого Франциска были погребены многие прославленные жители Орвието, например, Ипполит Скальца, знаменитый архитектор города, отдельные епископы и ученики святого Франциска.
Францисканский монастырь действовал до 1815 года, затем здания были передан ордену иезуитов. С 1860 года монастырский комплекс использовался для различных гражданских нужд, с 2009 года здесь располагается Городская библиотека. После длительной реставрации в 1999 году церковь святого Франциска была открыта для богослужений.